Das „Cheers“ ist eine Kellerbar in Boston, die dem ehemaligen Baseballstar Sam Malone gehört. Wegen Alkoholproblemen musste er seine Karriere aufgeben. Inzwischen ist er trocken, doch seine andere Leidenschaft, die Frauen, hat er nicht aufgegeben. Sein kleines schwarzes Buch mit über 2500 Namen und Telefonnummern ist legendär. Hinter der Theke steht „Coach“ Ernie Pantusso, ein etwas zerstreuter ehemaliger Baseballtrainer und Clubmanager. An den Tischen bedient Carla Tortelli, die mit ihrem kessen Mundwerk garantiert keine Antwort schuldig bleibt. Treue Stammgäste sind Norm Peterson, ein kleiner Buchhalter, aber großer Sportkommentator, und der beinahe allwissende Postbeamte Cliff Calvin.

Eines Tages wird Diane Chambers von ihrem Verlobten in der Bar kurz vor der Hochzeit sitzengelassen. Kurzfristig stellt Sam sie als Cocktail-Kellnerin ein, um ihr zu helfen. Im Laufe der Zeit entwickelt sich eine Beziehung zwischen beiden, aber Sam und Diane können sich nicht entscheiden, ob sie sich lieben oder hassen sollen. Mit den Gästen der Cheers-Bar ist es ebenso: Man trifft sich, lernt neue Leute kennen, feiert, verliebt oder trennt sich wieder. Um den Tresen herum bilden Personal und Stammkunden eine Art große Familie.